作者：张丽单位：医院检验科
一名13岁的男孩因癫痫控制不佳来我院神经内科就诊，就诊时男孩面部皮肤情况同时引起了医生的注意，主要在双侧面颊、鼻翼区有许多小疙瘩（丘疹样皮损）。这种皮肤改变临床上常称为血管纤维瘤（图1），而血管纤维瘤往往提示患者可能患有遗传性神经皮肤综合征。基于男孩的这些症状，医生认为癫痫和皮肤血管纤维瘤同时发生可能并不是巧合，而像是一种罕见病——结节性硬化症，那什么是结节性硬化症呢？这个病又是怎样诊疗的呢？
图1患者面部的血管纤维瘤（丘疹样皮损）
结节性硬化症（TuberousSclerosisComplex,TSC）是常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，发病率约为1/～1/，被年《第一批罕见病目录》收录。该疾病可累及人体多个系统和器官[1]，患者往往症状不同，表现各异，该病的临床确诊也因此变得复杂困难。医生怀疑这个男孩可能患有TSC，为了明确诊断，建议患者进行基因检测。
结节性硬化症接下来我们看看基因检测是如何帮助男孩找到癫痫反复发作的背后“元凶”的：
结节性硬化症的基因诊断TSC的主要致病基因是TSC1和TSC2。TSC1和TSC2基因在人体内会编码一种发挥重要功能的蛋白复合体--Hamartin-Tuberin（错构瘤蛋白-马铃薯蛋白）复合体，基因突变会使该蛋白复合体功能缺失，导致体内mTOR信号通路异常激活，细胞过度增生，皮肤、脑部、眼睛、口腔、心脏、肺脏、肾脏、肝脏和骨骼等多系统和器官发生良性错构瘤。患者主要表现为癫痫、智力障碍、皮肤白斑和面部血管纤维瘤等症状，约1/3成年女性患者出现肺部淋巴管肌瘤病(Lymphangioleiomyomatosis,LAM)[1]。
在TSC患者中，TSC1和TSC2基因致病/疑似致病突变（突变类型见表1）检出率高达75%-90%。
表1TSC1和TSC2基因致病/疑似致病性突变类型
国际TSC共识大会提出：在非病变组织中发现TSC1或TSC2基因致病/疑似致病突变，可独立确诊TSC。国际TSC指南也推荐，对于不能满足临床确诊标准的疑似/不确定TSC患者，应进行基因检测（见图2）[2]。
图2国际TSC指南推荐对于不能满足临床确诊标准的疑似/不确定TSC患者，应进行基因检测
全外显子组检测全外显子组检测（WholeExomeSequencing,WES）是对人类基因组中外显子区域进行测序，涵盖约25,个基因的所有外显子。检测范围包括单核苷酸变异（SNV）、50bp以内的小的插入缺失（Indel）、全外显子组范围内的大片段缺失、重复。外显子区虽仅占全基因组序列长度的1%左右，但约80%的遗传性疾病相关变异均在该区域中。图3基因检测流程
通过全外显子组检测（WES），可以精准发现TSC1或TSC2基因的突变情况，为TSC的基因诊断提供依据。该检测还可以帮助家系中其他有风险的亲属(如患者的父母或兄弟姐妹)筛查有无TSC1或TSC2基因突变。此外，确诊患者如符合相应指征，也可通过产前诊断或胚胎移植前遗传学检测（PGT）技术进行优生优育指导，避免这个致病变异在家族中的垂直传递[1]。
最终，本案例男孩癫痫反复发作的背后“元凶”通过全外显子组检测（WES）被找出——TSC2基因致病性突变。该突变导致TSC，进而引发癫痫。我院神经内科医生基于此给他mTOR抑制剂的病因治疗，辅以抗发作药物，男孩的癫痫得到有效控制，面部的血管纤维瘤也有消退。男孩的父母和亲属也做了上述TSC2致病变异的验证检测，结果均不携带该变异，即男孩所检出的致病变异为新发变异，这个结果减少了家系成员对于该疾病的恐慌。我们也建议在他成年后，考虑生育时可以通过产前诊断或PGT进行该致病变异的阻断。
检测优势取材便捷：仅需采集外周血样本。
早筛早诊：对于临床症状不典型的TSC患者或疑诊TSC患者，基因检测有助于该类人群的早筛早诊。
检测精准：基因检测结果可以为TSC患者的精准治疗提供可靠依据。
高危人群1、如果出现以下症状需警惕，经医生判断怀疑为TSC的人群，推荐进行该项检测[1-2]。
图4TSC的常见临床表现
癫痫发作：癫痫是结节性硬化症患者常见的神经系统表现，大于75%的TSC患者伴有癫痫发作。婴幼儿期可表现为头部和腿部的反复痉挛，被称为婴儿痉挛的癫痫发作。
皮肤异常：具有特征性的浅褐色或微棕色面部血管纤维瘤，呈“蝴蝶状”分布，或儿童时期开始出现面部粉刺样增生，或有甲床下纤维瘤、躯干色素减退斑、腰部鲨鱼斑。
认知和行为障碍：结节性硬化症患者可有发育迟缓的症状，有时伴有智力障碍或学习障碍，也可以出现自闭症或多动症。
肾脏错构瘤：大多数结节性硬化症患者的肾脏会出现错构瘤，严重者可影响肾功能。
其他表现：患有心脏（室）横纹肌瘤，或肺内病变引起囊泡改变、肺部错构瘤（可引起咳嗽或呼吸短促，在体育活动或锻炼时更明显，女性比男性更常见），或眼睛后部（视网膜）有错构瘤或白色斑块，可伴有视力下降。
2、有TSC家族史的人群，推荐进行该项检测[1-2]。
医院检验科已开展遗传病全外显子组检测（WES），能够为TSC患者提供精准的分子诊断依据，对患者明确诊断病因并接受精准治疗具有重要意义。同时，我科也可协助临床医生为患者在项目检测前、检测中、检测后提供遗传咨询服务。
目前，全外显子组检测（WES）已广泛应用于多种遗传性疾病的辅助诊疗领域。后期，我们也将继续分享该检测技术的诊疗应用。
1.中国抗癫痫协会结节性硬化专业委员会.结节性硬化症相关癫痫外科治疗中国专家共识.中国当代儿科杂志.,21(8):-．
2.NorthrupH,etal.UpdatedInternationalTuberousSclerosisComplexDiagnosticCriteriaandSurveillanceandManagementRe